根據(jù)最新修訂的《藥品管理法》，作為藥品持有人，即便委托第三方生產(chǎn)，也要取得生產(chǎn)許可證。監(jiān)管部門除了對(duì)受托生產(chǎn)方的產(chǎn)線標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行核查外，對(duì)委托方，也要進(jìn)行藥品全生命周期質(zhì)量管理能力的審核。

 

　　與現(xiàn)有藥物不同，在張江研發(fā)10年的"多扎格列艾汀"，作為一個(gè)葡萄激酶激活劑，是全球首創(chuàng)、全新機(jī)理的藥品，不僅是在重大疾病領(lǐng)域新藥研發(fā)的突破，也實(shí)現(xiàn)為這類機(jī)制的藥物，定下了國(guó)際通用名。它已在國(guó)內(nèi)進(jìn)行了兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)，并公布了非常積極的療效數(shù)據(jù)。

 

　　目前，新藥臨床已進(jìn)入最后沖刺，而這張藥品生產(chǎn)許可證，是遞交上市申請(qǐng)的必要條件，將加速其申請(qǐng)進(jìn)程；同時(shí)，它也意味著華領(lǐng)和其委托生產(chǎn)方，已完成商業(yè)化生產(chǎn)準(zhǔn)備的核心工作，獲批之后，生產(chǎn)能無縫銜接。

 

　　據(jù)華領(lǐng)醫(yī)藥官網(wǎng)介紹

 

　　Dorzagliatin（ HMS5552 ）（中文通用名：多扎格列艾汀）是我們正在研發(fā)的一款糖尿病創(chuàng)新口服藥物 --- 全新作用機(jī)制的葡萄糖激酶激活劑（GKA, Glucokinase Activator），旨在通過對(duì) 2 型糖尿病患者血糖傳感器葡萄糖激酶（GK）的功能修復(fù)，重塑人體血糖穩(wěn)態(tài)，達(dá)到治療 2 型糖尿病的目的。華領(lǐng)醫(yī)藥該產(chǎn)品擁有全球市場(chǎng)開發(fā)權(quán)，目前該產(chǎn)品已進(jìn)入中國(guó)藥品注冊(cè)上市開發(fā)階段。Dorzagliatin 多扎格列艾汀的臨床前到已完成的 III 期臨床研究證表明：中國(guó)首發(fā)在研的GKA Dorzagliatin (多扎格列艾汀)，II期和III期研究中降糖效果明確，幾無低血糖，顯著改善β細(xì)胞功能，具有改善T2DM損傷的GK功能和改善血糖穩(wěn)態(tài)的潛力。最新研究表明，dorzagliatin 可以顯著提高胰島 alpha 細(xì)胞 GLP-1 的表達(dá)，從另一個(gè)角度起到保護(hù)胰島 beta 細(xì)胞的作用。

 

　　在 dorzagliatin（ 多扎格列艾汀 ）的研發(fā)過程中，我們始終關(guān)注在有效的 GKA濃度內(nèi)，提高 GK 效率（Vmax）的同時(shí)，并保護(hù) GK 的傳感功能（nHill），以避免 GK 的葡萄糖依賴性遭到破壞，從而達(dá)到對(duì) 2 型糖尿病患者血糖穩(wěn)態(tài)的修復(fù)。同時(shí)，華領(lǐng)醫(yī)藥通過優(yōu)異的化學(xué)制劑技術(shù)保證了 GKA 在肝臟、胰腺、小腸等關(guān)鍵器官的作用。

 

　　目前該在研藥物處于III期臨床研發(fā)的沖刺階段，如果研發(fā)成功，dorzagliatin 有望成為全新機(jī)制治療 2 型糖尿病的新一代藥物，既可以作為單藥使用治療初發(fā)和早期 2 型糖尿病患者，也可以采用糖尿病個(gè)性化治療的方案，與當(dāng)前臨床使用的抗糖尿病藥物聯(lián)合使用。

 

　　血糖穩(wěn)態(tài)失衡引發(fā) 2 型糖尿病

 

　　人體血糖穩(wěn)態(tài)是同水、電解質(zhì)、氧氣、體溫等穩(wěn)態(tài)體系同等重要的生理狀態(tài)，是維持人類神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)正常運(yùn)行的重要能量供給體系。正常的血糖在4-6.5mM范圍內(nèi)波動(dòng)，穩(wěn)態(tài)失衡血糖長(zhǎng)期偏離此區(qū)間將會(huì)誘發(fā)微血管病變、眼病、糖尿病足等微血管病變，并加劇心腦血管等大血管并發(fā)癥。

 

　　2型糖尿病是一種進(jìn)行性疾病，2型糖尿病患者對(duì)葡萄糖敏感性喪失，是β細(xì)胞功能損傷的誘因。胰島功能受損引起血糖波動(dòng)，導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)失控，病情加劇、并發(fā)癥頻發(fā)。糖尿病患者葡萄糖激酶表達(dá)和功能受損造成高血糖，是2型糖尿病的病因，也是目前糖尿病藥品，包括胰島素，無法控制2型糖尿病病情持續(xù)發(fā)展、胰島功能不斷衰退的主要原因。

　　血糖濃度與激素分泌曲線

 

　　葡萄糖激酶是葡萄糖代謝的第一個(gè)關(guān)鍵酶，在人體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮核心作用

 

　　與房間溫度傳感器一樣，葡萄糖激酶（GK）感應(yīng)人體血糖變化，自動(dòng)開啟升糖和降糖機(jī)制以維持人體血糖正常生理穩(wěn)態(tài)范圍(4-6.5 mM)，是人體血糖穩(wěn)態(tài)的傳感器，通過調(diào)節(jié)控糖激素的釋放和糖原合成來維持血糖穩(wěn)態(tài)。

 

　　葡萄糖激酶（GK）作為葡萄糖傳感器，當(dāng)血糖過高時(shí)，胰島β細(xì)胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促進(jìn)胰島素分泌；肝細(xì)胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促進(jìn)肝糖原合成；同時(shí)α細(xì)胞中葡萄糖激酶（GK）活性增強(qiáng)，抑制胰高糖素釋放，從而達(dá)到降低血糖的目的。反過來，血糖過低時(shí)，葡萄糖激酶（GK）表達(dá)與活性下降，使血糖上升至生理目標(biāo)范圍。就是這樣，葡萄糖激酶（GK）作為葡萄糖傳感器，維持了人體的血糖穩(wěn)態(tài)，將血糖水平控制在目標(biāo)區(qū)間內(nèi)。

 

　　不僅如此，維持血糖穩(wěn)態(tài)這一工作需要分布在多個(gè)器官中的葡萄糖激酶（GK）聯(lián)手參與，發(fā)揮葡萄糖激酶（GK）作為葡萄糖傳感器的核心作用。

 

　　研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者普遍存在葡萄糖激酶(GK)表達(dá)或活性下降。“傳感器”無法正常的感受和傳遞葡萄糖水平，機(jī)體也無法正確分泌控糖激素，血糖穩(wěn)態(tài)無法維持，糖代謝紊亂，因此恢復(fù)葡萄糖激酶(GK)的功能及其活性的糖尿病治療的新策略，這就是葡萄糖激酶激活劑（GKA）。

 

　　葡萄糖激酶激活劑（GKA）藥物的研發(fā) 20 年

 

　　自從 2001 年公開葡萄糖激酶激活劑（GKA）的藥理學(xué)基礎(chǔ)，有關(guān) GKA 的研究蓬勃發(fā)展，迄今為止已經(jīng)公布了100 多項(xiàng) GKA 專利，20 多種 GKA 藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，其中進(jìn)展最快的是 華領(lǐng)醫(yī)藥的dorzagliatin，已進(jìn)入臨床III期階段。