PNAS：將大腸桿菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹扑幑S 推進紫杉醇代謝工程
時間：2016-03-19 18:01 來源：川北在線整理 責任編輯：沫朵
原標題：PNAS：將大腸桿菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹扑幑S 推進紫杉醇代謝工程
紫杉醇是世界知名的抗癌藥，已被證明從20世紀70年代起就對多種癌癥具有顯著療效。它是一種來自于紫杉樹樹皮的天然物質(zhì)，正因為如此，它的分子結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，它的作用機制同樣如此：在1977年，有研究表明，紫杉醇可以結(jié)合到細胞的微管組裝中，并穩(wěn)定微管，這防止收縮，并防止伴隨細胞分裂減慢發(fā)生的染色體分離。
由于它是天然來源，難以人工合成，紫杉醇的供應(yīng)最初是受限的；后來私營企業(yè)的研究人員想出如何從普通紫杉樹中提取紫杉醇的前體并應(yīng)用化學合成技術(shù)來生產(chǎn)該藥物。目前，百時美施貴寶公司采用細胞培養(yǎng)法來生產(chǎn)紫杉醇。
著眼于將來，研究人員認為，代謝工程是生產(chǎn)復(fù)雜分子，包括藥品，保健品，香精和香料等最有前途的方法。代謝工程可通過改變單個細胞的遺傳和調(diào)控系統(tǒng)來生產(chǎn)預(yù)期的物質(zhì)——本質(zhì)上是將現(xiàn)有的細胞轉(zhuǎn)變成小型工廠。紫杉醇被認為是這種生物合成途徑極有可能的候選物。
一個國際科研團隊最近發(fā)表在美國國家科學院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的研究結(jié)果致力于克服代謝工程中現(xiàn)有的一些障礙，并選擇一個特定的紫杉醇前體作為自己的目標�？紤]到新類型的代謝化學過程包括聚合，環(huán)化以及糖基化，他們試圖在大腸桿菌中使用細胞色素P450酶—在自然界通常用于分子氧化—來系統(tǒng)化高水平的氧合化學。
細胞利用一個特定的系統(tǒng)來構(gòu)造復(fù)雜分子。首先，它們通過聚合和環(huán)化基礎(chǔ)代謝元件來構(gòu)建支架。一旦支架到位，剪切酶用一部分的官能團來修飾分子—基本上，分子中起作用的只是一部分—和這些功能過程在氧合作用中有一個層次結(jié)構(gòu)，這是由酶P450介導的，也是非常重要的。P450廣泛存在于天然代謝化學，因為它具有選擇性氧合無活性碳的獨特能力，這也使得它特別適合用于分子生物合成領(lǐng)域。
研究人員并沒有試圖產(chǎn)生紫杉醇，這是一個艱巨的任務(wù)；相反，他們試圖系統(tǒng)化在藥物生物合成過程中的第三步。他們在大腸桿菌中設(shè)計了P450介導的催化作用，并第一時間證明，該細菌是植物細胞色素P450的合適宿主。他們寫道，“最終，這項工作推進了紫杉醇代謝工程，而在過去的五年里該工程一直處于停滯狀態(tài)。”
他們也發(fā)現(xiàn)，單一通路模塊的高表達會影響上游酶的表達，進而破壞它們分子系統(tǒng)的整體性能。確切原因雖然未知，但他們推測，這可能是P450酶獨享在后期所需的某些資源的結(jié)果。他們寫道，“充分闡明紫杉醇途徑的工作尚未完成，并且愈發(fā)顯得比原先認為的復(fù)雜......這項工作奠定了P450酶在大腸桿菌體內(nèi)更快，更高效表達的基礎(chǔ)，希望在不久的將我們會看到復(fù)雜的生物合成物和寶貴的天然產(chǎn)物的大規(guī)模應(yīng)用。”
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